ÔĽŅ

Immunogenicitet

Närvaro av neutraliserande antikroppar och problem med biotillgänglighet

Immunogenicitet är ett mått på ett proteins (antigens) förmåga att stimulera utveckling och produktion av specifika antikroppar mot antigenet.

Konsekvensen av immunogeniciteten är att kroppen kan börja producera specifika antikroppar mot det biologiska läkemedlet (terapeutiskt protein), som i många fall riktar sig mot de funktionella delarna och därför är neutraliserande, dvs. antikropparna interfererar med det biologiska läkemedlets farmakologiska effekt.

Behandling med terapeutiska proteiner bygger på rekombinant genteknik, som gör det möjligt att producera läkemedelsubstanser som har i stort sett identisk struktur som den naturliga, mänskliga motsvarigheten av proteinet. Många har därför antagit att dessa läkemedel kan administreras med liten eller ingen risk för att utlösa specifika immunreaktioner eftersom patienter tros vara immunologiskt toleranta mot sina egna proteiner.

Tyvärr är detta inte fallet, eftersom även så kallade 100% mänskliga proteinläkemedel är potentiellt immunogena.

L√•ngvarig behandling med proteinl√§kemedel leder ofta till utveckling av neutraliserande antikroppar (NAbs). Exempelvis kan skillnader i glykosylering av annars 100% m√§nskliga biol√§kemedel bidra till utvecklingen av NAbs och efterf√∂ljande terapisvikt. ‚ÄĚOnaturliga" v√§gar f√∂r leverans, t.ex. subkutan administrering kan utl√∂sa ett immunsvar och, d√§rmed, NAb produktion. Detta √§r ett problem som kan √§ventyra terapeutisk effekt och orsaka biverkningar fr√•n lokala och/eller cirkulerande immunkomplex.

Förekomsten av antikroppar mot terapeutiska proteiner har testats med många olika metoder med varierande grad av känslighet och specificitet och det är därför mycket svårt att jämföra resultaten mellan olika studier. Idag har myndigheterna (t.ex. EMA och FDA) krav på att nya biologiska läkemedel ska undersökas för immunogenicitet i kliniska prövningar (fas I till och med fas IV): Dessa studier innefattar test för antikroppar (ADA) och test för NAbs, som mäter den biologiska aktiviteten och de bör inkluderas där det är relevant. Historiskt sett är det inte alltid klart i läkemedels-dokumentationen på hur läkemedlets immunogenicitet har studerats och vilka metoder som använts.

I kliniska studier för Remicade (infliximab) visades t.ex. att mellan 10-51 % av patienterna utvecklade antikroppar mot läkemedlet. (Vincent 2013). Antikroppar mot TNF-hämmare bestäms ofta med immunokemiska metoder som t.ex. ELISA eller RIA. Dessa metoder mäter enbart om antikroppar binder till läkemedel, men kan inte urskilja om dessa har funktionell betydelse, dvs. om antikropparna neutraliserar läkemedlets effekt. Det framgår inte av respektive läkemedels dokumentation om man tog hänsyn till detta vid testning för immunogenicitet under de kliniska studierna för de olika TNF-hämmarna.

P√• grund av de √∂kade problemen med immunogenicitet har det blivit mer och mer vanligt att TNFα-i ges i kombination med exempelvis methothrexat (MTX) eftersom att detta anses minska eller framf√∂rallt uppskjuta utveckling av anti-l√§kemedels-antikroppar (Jani 2013)

ÔĽŅ