Paraneoplastiska neurologiska sjukdomar och autoimmun encefalit (553, 554, 556, 557, 560, 562)

Ingående analyser

AMPA receptor 1 & 2 antikroppar, Amphiphysin-antikroppar, CARP VIII antikroppar, CASPR2-antikroppar, CV2/CRMP5-antikroppar, DPPX (dipeptidylaminopeptidas liknande protein 6) antikroppar, GABA B receptor-antikroppar, GAD-antikroppar, Glycinreceptor-antikroppar, Homer 3 antikroppar, Hu (HuD/ANNA-1) -antikroppar, IgLON5 antikroppar, ITPR1 antikroppar, LGI-1 antikroppar, NMDA receptor-antikroppar, Purkinjecells-antikroppar (PCA-2), Purkinjecells-antikroppar (Tr, Trotter antigen), Recoverin-antikroppar, Ri (Nova 1 / ANNA-2) -antikroppar, Ryanodinreceptor-antikroppar, SOX1-antikroppar, Titin-antikroppar, VGCC (Kalciumkanalkomplex) antikroppar, VGKC (Kaliumkanal-komplex) antikroppar, Yo-antikroppar, Zic4-antikroppar

Klinik

I kliniken kan det ofta vara sv√•rt att skilja p√• symptom som yttrar sig som paraneoplastiska neurologiska symptom  och autoimmuna eller limbiska encefaliter. Vi har d√§rf√∂r valt att sammanst√§lla dessa tillsammans. I m√•nga fall kan autoantikropparna finns under b√•da definitionerna d√§r det i vissa fall kan en specifik autoantikropp vara associerat med en tum√∂r och d√§r man i ett annat fall med samma autoantikropp aldrig hittar en bakomliggande tum√∂r.

Termen limbiska encefalit ursprungligen myntades av Corsellis et al. (1968), och h√§nvisar till en subakut uppkomst av episodiskt minnesf√∂rlust, desorientering och oro, och f√∂rknippas vanligen med krampanfall, hallucinationer, s√∂mnst√∂rningar och histologiska tecken p√• inflammation i mediala temporala loberna. Signal f√∂r√§ndringar i mediala temporala loberna eller hippocampus  p√•tr√§ffas ofta p√• MRI. Limbiska encefaliter anses vanligen vara paraneoplastiska ursprung, och m√•nga rapporterade fall √§r f√∂rknippade med specifika autoantikroppar.

Paraneoplastiska neurologisk symptom

Paraneoplastiska neurologiska symptom är immunologiskt medierade fenomen som uppkommer sekundärt till maligna sjukdomar. Alla delar av det centrala och perifera nervsystemet kan angripas och ge subakta och kroniska sjukdomsbilder, som encefalopati, cerebellär degenation och polyneuropati. Småcellig lungcancer (SCLC) är den vanligaste bakomliggande orsaken, följt av bröst- och ovarialtumörer, men alla cancerformer kan vara förknippade med paramaligna fenomen. Symptomdebuten är ofta subakut och föregår cancerdiagnosen i upp emot 70% av fallen.

De de klassiska antikroppsmark√∂rerna f√∂r paraneoplastiska syndrom uppt√§cktes under 1990 talet d√• man hittade autoantikroppar mot ‚ÄĚonconeuronala‚ÄĚ antigen som √§ven kunde reagera mot intracellul√§ra strukturer p√• fixerad hj√§rnv√§vnad med klassisk indirekt immunofluerescens (IIF). Dessa autoantikroppar mot intracellul√§ra strukturer √§r i sig sj√§lv inte patogena utan skadan p√• nervsystemet anses vara orsakad av aktiverade specifika CD8 T-celler. Klassiska exempel p√• dessa antigen √§r Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2/CRMP5, och Amphiphysin och vid diagnostik skall tv√• oberoende metoder anv√§ndas. Generellt sett √§r behandling med immunoterapi inte effektfull vid autoantikroppar riktade mot intracellul√§ra antigen och fokus f√∂r behandling b√∂r i de flesta tillf√§llen vara att lokalisera cancern. Vid de tillf√§llen d√• cancern kan behandlas eller tas bort minskar √∂verproduktionen av de intracellul√§ra antigenen i circulationen och de specifika CD8 T-cellerna blir inte l√§ngre aktiverade varefter skada och symptom p√• nervsystemet avtar.

Autoimmuna encefaliter, limbiska encefaliter, sk ‚ÄĚ Autoimmune CNS channelopathies‚ÄĚ

Under 2000 talet upptäcktes ytterliggare autoantikroppar som var förknippade med central och perifera nervsystemet. Dessa autoantikroppar reagerar med extracellulära strukturer på cellmembranen och ger en sympom bild som förknippad med encefalit där man talar om en autoimmun encefalit eller en limbisk encefalit. Dessa autoantikroppar anses vara patogena och i de flesta tillfällen är immunterapi effektiv. Vad som har visat sig viktigt vid immunterapi är att starta så tidigt som möjligt för att inte få en kronisk skada av de patogena autoantikropparna. För att hitta dessa autoantikroppar krävdes modifierade immunofluerescensmetoder där man kunde vara tvungen att använda andra delar av hjärnan samt andra fixeringsmetoder. Senare har dagens moderna genteknik gjort att man numera kan testa för auto-antikropparna i speciella in vitro cellsystem med transfekteradeceller. I dessa system transfekterar man laboratorie stammar av celler med det antigen man är intresserad av varefter cellerna blir fixerade för att användas i rutindiagnostik där de sedan kan användas för detektion av specifika autoantikroppar. Exempel på extracellulära antigen som har associerats med autoantikroppar med symptom för mot är NMDA receptor, glycine receptor, aquaporin 4 receptor, spänningsberoende kaliumkanal (anti-VGKC), spänningsberoende kalciumkanal (anti-VGCC), AMPA receptor 1 och 2, GABA B receptor 1.

Det finns många undergrupper av symptom och nya antigen upptäcks kontinuerligt. På grund av detv stora antalet antigen som finns tillgängliga diagnostiskt sån har Wieslab delat upp analyserna i olika paket dels efter den inbördes relevansen för differentialdiagnostiken men även efter hur analyserna utförs på laboratoriet.

Andra paket som kan vara av intresse

Det finns √§ven andra paket som kan anv√§ndas vid differential diagnostik som tex Lambert-Eatons myastena syndrom orsakas av antikroppar mot en presynaptisk sp√§nningsberoende kalciumkanal (anti-VGCC). Sm√•cellig lungcancer √§r den vanligaste bakomliggande orsaken men syndromet kan uppkomma utan underliggande malignitet. Detta syndrom beskriv mer separat.  √Ąven paket f√∂r autoantikroppar vid Mystenia Gravis, Stiff person syndrom och paket f√∂r oklar perifer neuropati beskrivs separat.

Exempel på antikroppar, paraneoplastiska syndrom och associerade cancerformer:

Antigen Antal publicerade fall  (exempel) Frekvens cancer hos antikroppspositiva Mest vanliga associerade cancerformerna Symptom
Hu >600 98% SCLC Encefalomyelitis, Cerebell√§r degeneration, Limbic encefalit,  Sensorisk och autonomisk neuropati
Yo >200 98% Ovarial Cerebellär degeneration
Ri 61 97% Bröst, SCLC Opsoclonos-myoclonos, Hjärnstams encefalit, Cerebellär degeneration
Ma2 55 96% Testis Cerebellär degeneration, Hjärnstams encefalit, Limbisk encefalit,
CV2/CRMP5 >100 96% SCLC, tymom Cerebellär degeneration, Sensorisk (och motorisk) neuropati, Chorea, Limbisk encephalit, Optic neuritis, Encefalomyelitis
Amphyphysin 20 95% Bröst, SCLC Stiff person syndrome, Encefalomyelitis, Sensorisk (och motorisk) neuropati
Tr (Purkinjecells) 28 89% Hodgkins lymfom Cerebellär degeneration
GABA B R 25 47% SCLC Limbisk encefalit
VGCC 16 55% SCLC, Hodgkins lymfom Lambert Eaton myastenic syndome, Cerebellär degeneration
VGKC Se LGI1/CASPR2     VGKC √§r ett kanalkomplex som best√•r av m√•nga olika proteiner d√§r LGI1 och CASPR2 √§r de vanligast f√∂rekommande. Analysen f√∂r anti-VGKC antikroppar finner fler positiva fall √§n vad LGI1/CASPR2 analyserna ger.
LGI1 (VGKC) >600 20% Mycket ovanligt Limbisk encefalit med amnesia, krampanfall, psykiatrisk förändring, faciobrachial dystoniska anfall
CASPR2 (VGKC) 40 40% Tymom, SCLC Morvans syndrome med konfusion, amnesia, insomnia, autonomic dysfunction, neuromyetonia och smärta
NMDA R >500 9-56% Ovarial, mycket ovanlig under puberteten Encefalit med psykiskiatriska besvär, krampanfall, dyskinesi, dystonia och autonomiskt ostabilitet
AMPA R 15 70% Tymom, lung, bröst Limbisk Encefalitis, Psykiatriska symptom
GAD 65 60% of SPS 8%   Stiff person syndrome, Cerebell√§r degeneration, Limbic encefalit, Epilepsi, Diabetes  1 (Antikroppstitrar: neuro >>>diabetes)
Gly R 10 Mycket ovanligt   Stiff person syndrome, PERM
Recoverin 10% with visual symptoms 99% SLLC, tymom Cancer associerad retinopati
Aquaporin 4 Ca 75% of NMO Inga k√§nda fall   Neuromyelitis optica (NMO), Encefalopati, Efasi, or eller krampanfall in hos unga
Dopamine receptor2 12 + 27 Inga k√§nda fall   OCD och ‚ÄĚmovement disorders‚ÄĚ

 

Algoritm för behandlingstrategi

 

Läs mer om provtagning

 

Referenser

Hacohen et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):748-55.

Harberlandt et al. Arch Dis Child. 2011 Feb;96(2):186-91.

Graus et al, J Neurol neurosurg Psychiatry 2004; 75:1135-1140.

Lancaster et. al. Neurology. 2011 Jul 12;77(2):179-89.

Zuliani et. al.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:638-645

Titulaera et al.  Epublished 2010. Eur J Neurol. 2011 January; 18(1): 19‚Äďe3 

Antel, Jack et al: Clinical Neuroimmunology, 2nd ed., Oxford UP, 2005

Koike et al: Current Opinion Neurol 2011, 24: 504-510

Vincent et al: Lancet Neurology, 2011, 10: 759-772

Vincent et al. Brain, 2004, 127 (3): 701-712.

Dalmau and Rosenfeld: Lancet Neurology, 2008,7: 327-340

Antoine and Camdessanché: Lancet Neurology, 2007, 6: 75-86

Gozzard and Maddison: Practical Neurology, 2010, 10: 260-270

Kim et al: J Clin Neurol 2011;7:115-127

Esseveld et al: Am J Psychiatry, 2013, 170:21-22

Dale et al: Brain, 2012, 135: 3453‚Äď3468

Dale et al: J Child Neurol. 2012 Nov;27(11):1470-81.

DYN_box_03 Ladda hem eller best√§ll remiss ÔĽŅ