Komplement och komplementbrist

Komplementsystemet består av ca 30 olika proteiner, som huvudsakligen produceras i levern och som ofta cirkulerar i blodet som inaktiva prekursorer.

Immunsystemet kan delas in i medfödd immunitet och adaptiv immunitet. Den adaptiva immuniteten kallas också specifik immunitet, då den kan känna igen, komma ihåg och försvara kroppen specifikt mot särskilda strukturer på t ex mikroorganismer. Denna immunitetsform utvecklas under hela livet som ett svar på (adapteras till) olika patogena organismer. I motsats därtill står den medfödda (icke-adaptiva) immuniteten, som fungerar som en första linjens försvar för kroppen mot mikroorganismer. Den medfödda immuniteten innehåller olika celler samt mekanismer som på ett ospecifikt sätt försvarar kroppen mot olika typer av mikroorganismer. Komplementsystemet är en viktig del av det medfödda immunsystemet.

Komplementsystemet

Komplementsystemet består av ca 30 olika proteiner, som huvudsakligen produceras i levern och som ofta cirkulerar i blodet som inaktiva prekursorer. Genom stimulering av diverse triggermolekyler kan kaskader av proteolytiska klyvningsprocesser utlösas som därigenom aktiverar dessa proteiner. Komplement kan aktiveras via tre olika aktiveringsvägar. Den klassiska vägen aktiveras typiskt när Fc-delen av antikroppar binder till antigen, men kan även aktiveras oberoende av antikroppar. Aktivering av lektinvägen initieras av mannosbindande lektin (MBL) eller av ficoliner (som Ficolin 3), som kan känna igen strukturer (ofta kolhydrater) på bakterieytor. Den alternativa vägen kan aktiveras av främmande substanser som olika mikrobiella ytkomponenter. Slutresultatet av denna aktivering är i samtliga tre vägar en massivt förstärkt kaskad av det cellavdödande "membran attack komplexet" (MAC). Komplementsystemet har vidare andra viktiga funktioner såsom opsonisering och kemotaxis.

Komplementbrist och infektioner

Avsaknad av komponenter i komplementsystemet (komplementbrister) kan medföra ökad känslighet för infektioner via i huvudsak två mekanismer: (1) ineffektiv opsonisering och (2) defekter i lytisk aktivitet (defekter i bildning av MAC). Individer med komplementbrister som hindrar opsonisering får ofta återkommande infektioner och ökad mortalitet och dödlighet. Brist på C3, den viktigaste opsoniseringsfaktorn, resulterar i återkommande pyogena infektioner, särskilt med kapslade bakterier.

Medf√∂dd komplementbrist √§r ett ovanligt tillst√•nd med en ber√§knad frekvens p√• 0,03 %, f√∂rutom lektinv√§gen, d√§r brister √§r mycket vanligare. Bland komponenterna C1 ‚Äď C9 √§r C2-brist den vanligaste med en incidens p√• 1 per 10.000 individer.

Komplementbrist och autoimmun sjukdom

F√∂rutom infektionsk√§nslighet finns det ytterligare en rad sjukdomar som p√•verkas av komplementsystemet. Bristande funktion av den klassiska aktiveringsv√§gen √§r associerad med √∂kad risk att utveckla SLE. Individer med C1q-brist har 93 % risk att utveckla denna sjukdom.Vid Henoch-Sch√∂nleins purpura (HSP) har komplement ‚Äď i synnerhet lektinv√§gen och den klassiska v√§gen ‚Äď visats vara involverad i utvecklingen av sjukdomen. Aktivering av lektinv√§gen kan medverka till utveckling av allvarliga glomeruliskador hos patienter med HSP-nefrit.

Komplementsystemet har även föreslagits vara involverat i patogenesen av ANCA-associerad vaskulit (AAV). Den alternativa vägen har, via faktor 5a föreslagits kunna formera en förstärkande loop för ANCA medierad neutrofil aktivering som leder till allvarlig nekrotiserande inflammation av blodkärl. Anti-fosfolipidsyndromet (APS) karakteriseras av arteriella och venösa tromboser samt av graviditetskomplikationer. Vid detta autoimmuna tillstånd spelar komplementaktivering en viktig roll vid spontanaborter och tillväxtrubbningar hos fostret. I dessa sammanhang kan komplementbrist motverka effekterna av APS autoantikroppar såsom fosterskador.

Reumatoid artrit (RA) p√•verkas ocks√• av komplementsystemet och √§ven om aktivering potentiellt kan medverka till inflammation, s√• kan komplementbrist inducera RA. Brister i lektinv√§gen f√∂refaller vara associerade med allvarlighetsgrad av sjukdomen. √Ėveraktivitet av alternativa v√§gen, orsakad av brist p√• komplementinhiberande aktivitet har visats vara huvudorsaken till s√• skilda sjukdomar som hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) och √•ldersrelaterad macula-degeneration.

Därutöver förefaller komplementsystemet påverka en rad andra sjukdomar såsom glomerulonefrit, ateroskleros, Crohns sjukdom, Alzheimers sjukdom, hjärtsjukdom etc. Vidare är det av stor vikt vid immunosuppressiv behandling som vid transplantationer och kemoterapi.

Relevant litteratur

Litteratur Komplement

1. Bouwman LH et al: Mannose-binding lectin: clinical implications for infection, transplantation, and autoimmunity. Human Immunology 67 (2006), 247-256

2. Ceribelli A et al. Complement Cascade in Systemic Lupus Erythematosus. Analyses of the Three Activation Pathways. Contemporary Challenges in Autoimmunity. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009; 1173: 427‚Äď434

3. Chen M et al: The complement system in systemic autoimmune disease. J Autoimmunity, 2009

4. Damman J et al: Complement and renal transplantation: from donor to recipient. Transplantation 85 (2008), 923-927

5. Grimnes G et al: Recurrent meningococcal sepsis in a presumptive immunocompetent host shown to be complement C5 deficient‚ÄĒa case report. APMIS 2011

6. Harboe M et al. Advances in assay of complement function and activation.Advanced Drug Delivery Reviews 2011.

7. Manuel, O et al: Meningococcal disease in a kidney transplant recipient with mannose-binding lectin deficiency. Transplant Infectious Disease 2007;9; 214-218

8. Orth D et al. EspP, a Serine Protease of Enterohemorrhagic Escherichia coli Impairs Complement Activation by Cleaving Complement Factors C3/C3b and C5. Infect Immun 2010; 78

9. Qin X, Gao B: The complement system in Liver diseases. Cellular & Molecular Immunology, 3 (2006) 333-340

10. Sjöholm et al: Complement deficiency and disease: An update. Molecular Immunology 43 (2006), 78-85

Ficolin 3

1. Estrid Hein et al: Functional Analysis of Ficolin-3 Mediated Complement Activation. PLoS ONE | www.plosone.org 1 November 2010 | Volume 5 | Issue 11 | e15443

2. Muller et al. Congenital H-ficolin deficiency in premature infants with severe necrotising enterocolitis. Gut 2011;60:1438-1439

3. Munthe-Fog L et al: Immunodeficiency associated with FCN3 mutation and Ficolin-3 deficiency. NEJM, 360 (2009), 2637-44

4. Schlapbach LJ et al: H-Ficolin serum concentration and susceptibility to fever and neutropenia in paediatric cancer patients. Clin Exp Immunol 157 (2009), 83-89

DYN_box_03